《体外诊断试剂生产实施细则（试行）》已实施近两年，2011 年将实施《无菌和植入医疗 器械生产质量体系管理规范》，在日常监管过程中，发现目前部分企业洁净产房建设不够规范。 为此，现提出洁净厂房的建设要求如下：
一、目前涉及的标准和工作文件
1、YY 0033-2000 无菌医疗器具生产管理规范；
2、YY/T 0567.1-2005 医疗产品的无菌加工 第 1 部分：通用要求；
3、YY/T 0567.2-2005 医疗产品的无菌加工 第 2 部分 过滤；
4、GB 50457-2008 医药工业洁净厂房设计规范；
5、《体外诊断试剂生产实施细则（试行）》中附录 A；
6、《关于印发医疗器械生产质量管理规范无菌医疗器械实施细则和检查评定标准（试行） 的通知》（国食药监械[2009]835 号）；
7、《关于印发医疗器械生产质量管理规范植入性医疗器械实施细则和检查评定标准（试行） 的通知》(国食药监械[2009]836 号)
二、选址的要求
1、厂址选择时应考虑：所在地周围的自然环境和卫生条件良好，至少没有空气或水的污 染源，还宜远离交通干道、货场等。3、厂区的总体布局要合理：不得对无菌医疗器械的生产区，特别是洁净区有不良影响。
三、洁净室（区）的布局要求
按照 YY 0033-2000《无菌医疗器具生产管理规范》附录 B 中无菌医疗器械器具生产环境洁 净度级别设置指南来设置洁净度的级别。洁净室（区）设计中要注意以下方面的内容：
1、按生产工艺流程布置。流程尽可能短，减少交叉往复，人流、物流走向合理。必须配备 人员净化室（存外衣室、盥洗室、穿洁净工作服室及缓冲室）、物料净化室（脱外包间、缓冲室 和双层传递窗），除配备产品工序要求的用室外，还应配备洁具室、洗衣间、暂存室、工位器具 清洗间等，每间用室相互独立，洁净车间的面积应在保证基本要求前提下，与生产规模相适应。
2、按空气洁净度级别，可以写成按人流方向，从低到高；车间是从内向外，由高到低。
3、同一洁净室（区）内或相邻洁净室（区）间不产生交叉污染 1）生产过程和原材料不会对产品质量产生相互影响； 2）不同级别的洁净室（区）之间有气闸室或防污染措施，物料的传送通过双层传递窗。
4、空气净化应符合 GB 50457-2008《医药工业洁净厂房设计规范》第九章的要求。洁净室 里的新鲜空气量，应取下列最大值：1）补偿室内排风量和保持室内正压所需新鲜空气量；2） 室内没人新鲜空气不应小于 40 立方米/h。
5、洁净室人均面积应不少于 4 ㎡（除走廊、设备等物品外），保证有安全的操作区域。
6、如属体外诊断试剂的应符合《体外诊断试剂生产实施细则（试行）》的要求。其中阴性、 阳性血清、质粒或血液制品的处理操作应当在至少万级环境下进行，与相邻区或保持相对负压， 并符合防护要求。
7、应标明回风、送风及制水管道的走向。
四、温、湿度的要求
1、与生产工艺要求相适应。
2、生产工艺无特殊要求时，空气洁净度百、万级的洁净室（区）温度应为 20℃～24℃, 相对湿度应为 45%～65%；空气洁净度十万级、 三十万级的洁净室（区）温度应为 18℃～26℃， 相对湿度应为 45%～65%。有特殊要求时，应根据工艺要求确定。
3、人员净化用室的温度，冬季应为 16℃～20℃，夏季应为 26℃～30℃。
五、常用的监测设备
风速仪、尘埃粒子计数器、温湿度计、压差计等，
六、无菌检测室的要求
洁净厂房必须配备独立净化空调系统的无菌检测室（与生产区分开），要求为万级条件下的 局部百级。无菌检测室应包括：人员净化室（存外衣室、盥洗室、穿洁净工作服室及缓冲室）、 物料净化室（缓冲室或双层传递窗）、无菌检查间、阳性对照间。
七、第三方检测机构的环境检测报告
提供一年内有资质的第三方检测机构环境检测报告，检测报告须附平面图，标明各房间面积。
1、检测的项目暂为六项：温度、湿度、压差、换气次数、尘埃数、沉降菌。
2、检测的部位有：
（1）生产车间：人员净化室；物料净化室；缓冲区；产品工序要求的用 室；工位器具清洗间、洁具室、洗衣间、暂存室等。
（2）、无菌检测室。
八、需洁净厂房生产的医疗器械产品目录
备注：
无菌医疗器械包括通过最终灭菌的方法或通过无菌加工技术使产品无任何存活微生物的医疗器械。
无菌医疗器械生产中应当采用使污染降至最低限的生产技术，以保证医疗器械不受污染或能有效排除污染。
无菌：产品上无存活微生物的状态。
灭菌：用以使产品无任何形式的存活微生物的确认过的过程。
无菌加工：在受控的环境中进行产品的无菌制备及产品的无菌灌装。该环境的空气供应、材料、设备和人员都得到控制，使微生物和微粒污染控制到可接受水平。
无菌医疗器具：是指任何标明了“无菌”的医疗器械。
注：洁净车间内必须包含洁具室、洗衣间、暂存室、工位器具清洗间等。
需净化条件下生产的产品：是指最终使用时要求无菌或灭菌的产品。
注：
《无菌医疗器械质量管理规范》GMP法规要求三室：微生物室、无菌室、阳性对照室。三室需独立空调系统，阳性对照室需配备生物安全柜。
微生物室作为限量检验使用，阳性室作为阳性对照用，阴性室即无菌检验
2011年1月27日国家食品药品监督管理局又发布了一个54号文件，必须设3间洁净室，用作无菌室、阳性室、微生物室，而且阳性室必须单独直排，建议用生物安全柜，保护人员、环境和样品。
国食药监械[2011]54号文“四、医疗器械生产企业的无菌检测实验室原则上应设3间万级下的局部百级洁净室，用作无菌室、阳性对照室和微生物限度室。无菌检测实验室原则上应当和洁净生产区分开设置，有独立的区域、单独的空调送风系统和专用的人流物流通道及实验准备区等。”
ABCD级别的划分是参照ISO标准（欧盟采纳的方式），其本身包含了静态要求和动态要求。
旧版GMP采纳的是美国的洁净间划分方式，旧版的洁净间划分仅有静态的概念，不要求动态。
在ABCD体系中，A级静态和动态都等同于ISO4.8级，即A级是按照动态来要求的。从B级开始，静态和动态之间差一到二个级别。B级静态为ISO5，动态ISO7，C级静态ISo7，动态ISO8，到了D级，级别已经比较低，因此没有动态要求，只有静态要求为ISO8。
如果要把百级换算成ISO体系，等同于ISO5，万级等同于ISO7，十万级等同于ISO8，三十万级在国外没有采纳。但是旧版GMP的洁净间概念与新版之间无法去等同，正如上面说的，ABCD是包含动态要求的，不能简单地说百级等同于A级，原来厂房的百级设备很难达到A级的。旧版的要求只是静态，这样一来管理要求就差了不少。建议用ISO来换算，更加科学客观。
A：动态、静态均为百级B：动态万级、静态百级C：动态十万级、静态万级D、 静态十万级，动态不要求
无菌药品生产所需的洁净区可分为以下4个级别：
A级
高风险操作区，如：灌装区、放置胶塞桶、敞口安瓿瓶、敞口西林瓶的区域及无菌装配或连接操作的区域。通常用单向流操作台（罩）来维持该区的环境状态。单向流系统在其工作区域必须均匀送风，风速为0.36-0.54m/s（指导值）。应有数据证明单向流的状态并须验证。
在密闭的隔离操作器或手套箱内，可使用较低的风速。
B级
指无菌配制和灌装等高风险操作A级区所处的背景区域。
C级和D级
指生产无菌药品过程中重要程度较低的洁净操作区。
以上各级别空气悬浮粒子的标准规定如下表：
洁净度级别 | 悬浮粒子最大允许数/立方米 | |||
静态 | 动态(3) | |||
≥0.5μm | ≥5μm(2) | ≥0.5μm | ≥5μm | |
A级(1) | 3520 | 20 | 3520 | 20 |
B级 | 3520 | 29 | 352000 | 2900 |
C级 | 352000 | 2900 | 3520000 | 29000 |
D级 | 3520000 | 29000 | 不作规定 | 不作规定 |
注：
1)为了确定A级区的级别，每个采样点的采样量不得少于1m3。A级区空气尘埃粒子的级别为ISO 4.8，以≥0.5μm的尘粒为限度标准。B级区（静态）的空气尘埃粒子的级别为ISO 5，同时包括表中两种粒径的尘粒。对于C级区（静态和动态）而言，空气尘埃粒子的级别分别为ISO 7和ISO 8。对于D级区（静态）空气尘埃粒子的级别为ISO 8。测试方法可参照ISO14644-1。
(2)在确认级别时，应使用采样管较短的便携式尘埃粒子计数器，以避免在远程采样系统长的采样管中≥5.0μm尘粒的沉降。在单向流系统中，应采用等动力学的取样头。
(3)可在常规操作、培养基模拟灌装过程中进行测试，证明达到了动态的级别，但培养基模拟试验要求在“最差状况”下进行动态测试。
第一条应对洁净区的悬浮粒子进行动态监测。
1.根据洁净度级别和空调净化系统验证中获得的结果及风险评估，确定取样点的位置并进行日常动态监控。
2.在关键操作的全过程，包括设备组装、应对A级区进行微粒监测。工艺的污染（如活生物、放射危害）如可能损坏粒子计数仪时，应在设备调试操作和模拟操作期间进行测试。A级区监测的频率及取样量，应能及时发现所有人为干预、偶发事件及任何系统的损坏。灌装或分装时，由于产品本身产生粒子或液滴，灌装点≥5μm粒子也许不能始终如一地符合标准，这种状况是可以接受的。
3.在B级区可采用相似于A级区的监测系统。根据B级区对相邻A级区的影响程度，采样频率和采样量可予以调整。
4.悬浮粒子的监测系统应考虑到采样管的长度和弯管的半径对测试结果的影响。
5.日常监测的采样量可与洁净度级别和空调净化系统验证时的空气采样量不同。
6.在A级区和B级区，连续或有规律地出现少量≥5.0 µm粒子计数时，可能是污染事件的征兆，应进行调查。
7.生产操作全部结束，操作人员撤离生产现场并经15～20分钟（指导值）自净后，洁净区的悬浮粒子应达到表中的“静态”标准。
8.应按照质量风险管理的原则对C级区和D级区（必要时）进行动态监测。监控要求以及警戒/纠偏限度可根据所从事操作的性质来确定，但自净时间应达到规定要求。
9.温度、相对湿度等其它指标取决于产品及操作的性质，这些参数不应对规定的洁净度造成不良影响。
第二条为评估无菌生产的微生物状况，应对微生物进行动态监测，监测方法有沉降菌法、定量空气浮游菌采样法和表面取样法（如：棉签擦拭法和接触碟法）等。动态取样应避免对洁净区造成不良影响。成品批记录的审核应同时考虑环境监测的结果。
对表面和操作人员的监测，应在关键操作完成后进行。在正常的生产操作监测外，可在系统验证、清洁或消毒等操作完成后增加微生物监测。
洁净区微生物监测的动态标准(a)如下：
级别 | 浮游菌 cfu/m3 | 沉降菌（ 90mm） cfu /4小时(2) | 表面微生物 | |
接触碟（ 55mm） cfu /碟 | 5指手套 cfu /手套 | |||
A级 | 1 | 1 | 1 | 1 |
B级 | 10 | 5 | 5 | 5 |
C级 | 100 | 50 | 25 | － |
D级 | 200 | 100 | 50 | － |
注：
(1)表中各数值均为平均值。
(2)单个沉降碟的暴露时间可以少于4小时，同一位置可使用多个沉降碟连续进行监测并累积计数。
第三条应制定适当的悬浮粒子和微生物监控警戒和纠偏限度。操作规程中应详细说明结果超标时需采取的纠偏措施。
第四条无菌药品的生产操作环境应根据产品特性、工艺和设备等因素选择适当的洁净度级别。
洁净度级别 | 最终灭菌产品生产操作示例 |
C级背景下的局部A级 | 高污染风险(1)的产品灌装（或灌封） |
C级 | 产品灌装（或灌封） 高污染风险(2)产品的配制和过滤 眼用制剂、无菌软膏剂、无菌混悬剂等的配制、灌装（或灌封） 直接接触药品的包装材料和器具最终清洗后的处理 |
D级 | 轧盖 灌装前物料的准备 产品配制和过滤（指浓配或采用密闭系统的稀配） 直接接触药品的包装材料和器具的最终清洗 |
注：
(1)此处的高污染风险是指产品容易长菌、灌装速度慢、灌装用容器为广口瓶、容器须暴露数秒后方可密封等状况；
(2)此处的高污染风险是指产品容易长菌、配制后需等待较长时间方可灭菌或不在密闭容器中配制等状况。
洁净度级别 | 非最终灭菌产品的无菌生产示例 |
B级背景下的A级 | 处于未完全密封(1)状态下产品的操作和转运，如产品灌装（或灌封）、分装、压塞、轧盖(2)等 灌装前无法除菌过滤的药液或产品的配制 直接接触药品的包装材料、器具灭菌后的装配以及处于未完全密封状态下的转运和存放 无菌原料药的粉碎、过筛、混合、分装 |
B级 | 处于未完全密封(1)状态下的产品置于完全密封容器内的转运 直接接触药品的包装材料、器具灭菌后处于完全密封容器内的转运和存放 |
C级 | 灌装前可除菌过滤的药液或产品的配制 产品的过滤 |
D级 | 直接接触药品的包装材料、器具的最终清洗、装配或包装、灭菌 |
注：
(1)轧盖前产品视为处于未完全密封状态。
(2)轧盖也可在C级背景下的A级送风环境中操作。A级送风环境应至少符合A级区的静态要求。
